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L’ATTIVITÀ FISICA HA ATTENUATO LA PREDISPOSIZIONE GENETICA ALL’OBESITÀ IN 20.000 PERSONE (2° PARTE)

GENOTIPIZZAZIONE

I genotipi  rs3101336, rs10913469, rs6548238, rs7647305, rs10938397, rs925946, rs10838738, rs7132908, rs7498665, rs1121980, rs17782313, and rs368794, rappresentano l’obesità  di loci suscettibili vicini o rispettivamente nei geni NEGR1, SEC16B, TMEM18, ETV5, GNPDA2, BDNF, MTCH2, FAIM2, SH2B1, FTO, MC4R, and KCTD15. Questi loci sono stati identificati attraverso un recente GWAS ( Genome Wide Association Side)per BMI [6–10]. Le informazioni del genotipo e il metodo di genotipizzazione per le 12 varianti sono state riportate in dettaglio cliccando il link in basso (tabella S2). Tutte le varianti concordano con i criteri del controllo qualità
(quota delle telefonate> 95%, duplicazione>97%, equilibrio di Hardy-Weinberg  p>0.05).

ANALISI STATISTICA

Gli SNP (Single Nucleotype Polymorphism) singoli sono stati ricodificati come 0; 1 e 2 secondo la percentuale di BMI-numero di alleli (o geni paralleli) per quel particolare SNP. Il BMI- con un numero maggiore di alleli (geni paralleli) sono stati definiti sulla base della robusta associazione del SNP con il BMI osservati nel recente GWAS [6-10].

Un valore di predisposizione genetica è stato calcolato per ogni individuo sommando l’indice di massa corporea con il più alto numero di alleli di tutte le 12 varianti. Per soggetti con un genotipo con meno di tre dati mancanti per SNP (97,3% del campione totale) sono stati sostituiti dal numero medio di alleli di rischio per le rispettive SNP ai fini del calcolo del punteggio per la predisposizione genetica. Questo portò ad un numero complessivo di 19.878 persone in condizioni basali con una predisposizione genetica dei quali 12.201 erano genotipizzati pienamente per tutti gli SNP e 7.677 avevano ricevuto una sostituzione di genotipi per 3 o meno SNPs. Dei 19.878 individui, 11.651 erano dati del secondo controllo medico. Il valore della predisposizione genetica non è differente tra gli individui che parteciparono al follow-up e quelli che che non parteciparono (p=0,606). L’analisi di sensibilità mostrò che i risultati dei dati con e senza la sostituzione dei genotipi mancanti erano simili. Qui, presentiamo solo i risultati ottenuti con la sostituzione dei genotipi mancanti. La predisposizione genetica era normalmente distribuita.

In primo luogo, abbiamo analizzato i dati di riferimento trasversalmente. Modelli Lineari Generali (MLG) sono stati utilizzati per testare l’associazione tra SNP singoli e la predisposizione genetica con il BMI. Modelli di regressione logistica sono stati utilizzati per esaminare le associazioni con il rischio di obesità (18,5 ≤ di BMI, indice di massa corporea 25 kg/m2 rispetto ai ≥ 30 kg /m2) o in sovrappeso (18,5 ≤ indice di massa corporea, BMI 25 kg/m2 rispetto ai ≥ 25 kg /m2). I dati sono stati corretti per età, genere e attività fisica svolta, abbiamo assunto un effetto additivo del BMI- increasing alleles (effetto che incrementa il numero di geni paralleli o alleli in base all’aumento del BMI) . Le interazioni tra SNP singoli o la predisposizione genetica  e l’attività fisica sul BMI o sul rischio di obesità o sovrappeso sono state esaminate, includendo un SNP (o valore)-attività fisica nel rispettivo modello con i principali effetti inclusi nei modelli. Le analisi sono state stratificate dal livello di attività fisica, abbiamo esaminato la varianza spiegata (Rsquare) di BMI dal punteggio predisposizione genetica utilizzando MLG.

Inoltre, abbiamo esaminato il valore predittivo della predisposizione genetica sul rischio di obesità, stratificati per il livello di attività fisica utilizzando l’area sotto la caratteristica di funzionamento del ricevitore (ROC) curva prodotta da un modello di regressione logistica.  Abbiamo anche diviso il campione in un ”gruppo” geneticamente suscettibile, cioè, quelli con un punteggio di predisposizione genetica  >11 (valore medio della predisposizione genetica) e un gruppo ”geneticamente” non sensibile, cioè quelli con un punteggio di predisposizione genetica ≤ di 11, dimostrando le interazioni tra le predisposizioni genetiche e livelli di attività fisica sul BMI e il rischio di obesità.  Successivamente, abbiamo analizzato i dati longitudinalmente con la variazione annuale del BMI attraverso i risultati del primo e del secondo controllo medico.  Le MLG (general linear models) sono state utilizzate per esaminare l’interazione tra il valore di predisposizione genetico e l’attività fisica svolta sul cambiamento annuale del BMI adattato per età, età2 sesso e BMI basale.  Tutte le analisi sono state effettuate con l’utilizzo della versione SAS9.1 (SAS Institute Inc.).

RISULTATI

Di base, ciascun valore aggiuntivo del rapporto BMI-aumento di alleli nella predisposizione genetica è associato ad un aumento di BMI di0.514 (errore standard 0.012) kg/m² (p=6.73×10^-37), che corrisponde a 445 g di aumento del peso corporeo di una persona alta 1.70 m. Un’attività fisica significativa (p interazione=0.016)  ha modificato l’effetto di predisposizione genetica sul valore del BMI ( tabella 2). Ciascun valore aggiuntivo del rapporto BMI- aumento di alleli è stato associato ad un incremento di 0.205 (SE 0.024) kg/m² nel BMI (p=3.62×10^-18, equivalente a 592 grammi di peso) nel gruppo inattivo, ma l’effetto era molto meno evidente nelle persone attive (0.126 [SE 0.025] kg/m², p=6.04×10^-7; 364 gr di peso). L’effetto nel gruppo moderatamente attivi e moderatamente inattivi è stato intermedio, ma più simile all’effetto del gruppo degli attivi. Nel gruppo attivo combinato (cioè, i tre gruppi attivi considerati insieme), ciascun allele di rischio aumentò il BMI con 0.131 (SE 0.014)kg/m² (p=7.97×10^-21, 379 gr di peso), il quale risulta molto meno significante (p _interazione=0.005) rispetto l’effetto osservato nel gruppo inattivo (fig. 1 del link qui in basso). Il termine di interazione è rimasto significativo anche dopo l’inversa trasformazione normale di BMI, suggerendo che gli effetti tra il valore predisposizione genetica e attività fisica sul BMI non erano dovuti ad una disuguale varianza dei diversi gruppi di attività fisica. Tendenze analoghe furono osservate per l’interazione dopo ulteriori esclusioni di individui con problemi cardiovascolari (n=1.128) e cancro (n=4.534) (p _interazione=0.09  e p _interazione=0.05, di quattro e due gruppi di attività fisica, rispettivamente).

Un modello di interazione simile fu osservato tra il valore di predisposizione genetica e attività fisica sul rischio di obesità. Ciascun “additional BMI-increasing allele” fu associata ad una odds ratio (OR) di 1.116 (95% di intervallo di confidenza [CI] 1.0933-1.139; p=3.37×10^-26)  nel campione totale. Nel gruppo inattivo, ciascun “additional BMI-increasing allele” fu associato con un OR di 1.158 (95% CI 1.118-1.199; p=1.93×10^-16), che era evidentemente (p _interazione=0.038) più grande rispetto agli ORs osservati per gli altri gruppi di attività fisica (tabella 2).  Nel gruppo attivo combinato, ciascun “additional BMI-increasing allele” fu associato con un OR di 1.095 (95% CI 1.068-1.123; p=1.15×10^-12) (p _interazione=0.015, comparato con il gruppo inattivo). Abbiamo osservato inoltre un andamento simile per il rischio di essere sovrappeso (p _interazione=0.064 per quattro livelli di attività fisica; p _interazione=0.043 per gli attivi contro i non attivi).

Nei gruppi inattivi, la differenza di BMI tra individui con un alto valore di predisposizione genetica (>11 BMI-increasing alleles) e quelli con un basso valore di predisposizione genetica (≤11 BMI-increasing alleles) ammonta a 0.739 (SE 0.103) kg/m2 (o 2.136 gr di peso) (p<8.07×10^-13), mentre questa differenza era solo di 0.407 (SE 0.061)kg/m2 (o 1.176 gr di peso in più) (p<2.23×10^-11) nel gruppo attivo (p _interazione=0.004, come si può vedere nella figura 2 cliccando in basso). In maniera analoga, nel gruppo inattivo, le probabilità di obesità erano di 1.722 volte (95% CI 1.156-1.433; p=2.22×10^-16) più alte in quelli con un alta suscettibilità genetica rispetto a quelli con una bassa suscettibilità, mentre questa differenza era più piccola (OR1.287 [95% CI 1.156-1.433; p=1.15x10^-12]) nel gruppo attivo (p _interazione=0.007). Il valore di predisposizione genetica spiega l’1,2% della variazione di BMI nel gruppo inattivo e lo 0.6% nel gruppo attivo. Inoltre, le curve ROC per la predizione dell’obesità basate sul valore della predisposizione genetica insieme ad età, età2 e sesso mostrano come la predizione sia più significativa (p<1.00×10^-30)  nei gruppi inattivi (area sotto la curva ROC, 0.614 [95% CI 0.561-0.591]).

L’analisi dell’SNP individuale, solo rs6548238 vicino al TMEM18, rs10838738 in MTCH2, e rs7498665 vicino SH2B1 mostrano significanti interazioni tra livello di attività fisica su BMI e il rischio di obesità (tabelle S3 e S4 del link in basso), ma nessun adattamento su comparazioni multiple. Coerentemente con le osservazioni delle sezioni trasversali, l’attività fisica modifica l’associazione tra il valore della predisposizione genetica e il cambiamento annuale nel BMI durante il follow-up (p _interazione= 0.028, Figura 3). Mentre il valore della predisposizione genetica non era associata con il cambiamento annuale del BMI (p=0.95), il valore della predisposizione genetica tende ad essere associato con un incremento annuale del BMI negli individui fisicamente inattivi, e assume invece un trend opposto nei soggetti fisicamente attivi ( p _interazione=0.028; Figura 3).